CSAS中枢性睡眠呼吸暂停
CSA的特点是睡眠时因中枢驱动功能受损而引起的反复气流中断。中枢性呼吸暂停是指呼吸暂停时间≥10秒，无呼吸运动。通常这种情况每小时＞5次就认为是异常的。CSA综合征是指睡眠期间平均每小时出现5次以上中枢性呼吸暂停，并且出现睡眠片段（频繁觉醒）相关症状和/或白天过度嗜睡。阻塞性呼吸暂停患者也可发生中枢性呼吸暂停，因此应着重辨别CSA，尽管在这个问题上还没有绝对标准，通常对CSA患者的研究要求50％甚至80％以上的症状要符合中枢性。CSA通常非单一因素诱发（图2），因此出现了大量的综合征，且各自存在一些潜在的病理生理学机制。潮式呼吸（CSR）与神经病变，如脑血管疾病、痴呆等有关，亦常发生在心力衰竭患者中，特点是呼吸呈渐强—渐弱改变，在呼吸运动终末出现中枢性呼吸暂停或低通气。心力衰竭患者发生CSR是由于循环时间延长以及通气控制系统高增益对高碳酸血症反应增强的联合作用所致。这种联合作用导致通气控制的不稳定性以及特定形式的周期性呼吸。原发性CSA特点是因高碳酸血症引起深度通气反应导致的通气不稳。CSR和原发性CSA共存的患者中，呼吸控制不稳定可以促进阻塞性事件（呼吸暂停和低通气），主要是由于周期性呼吸最低点时上气道肌肉活动减低引起咽部气道塌陷。因此，在这些患者中，中枢性和阻塞性事件均很常见，详见下文。
CSA和CSA所致后果，加剧心力衰竭恶化的可能潜在机制。
临床医生可能无法迅速对CSA进行诊断，需要通过夜间多导睡眠图判断中枢性呼吸暂停的频率和模式。CSA诊断中简易的监测装置或单独血氧测定还未被完全认可，夜间多导睡眠图是主要诊断手段。有些心力衰竭患者清醒时亦可出现周期性呼吸，在这种情况下，多导睡眠图可以用来排除近期的阻塞性呼吸暂停，为夜间阵发性呼吸困难治疗提供方向。
1、流行病学
引起CSA的原因,除了部分原因为心力衰竭、中风、衰老等并发症,其余的并不完全了解。在2个人群队列研究中估算了一般人群种CSA的患病率。在南部宾夕法尼亚队列研究中,在＜65岁的男性或任何年龄的女性人群中几乎没有CAI＞20/h的重度CSA患者,而在＞65岁的男性中约占5%。CAI≥2.5在20-44岁、45-64岁、65-100岁的男性中发病率分别为0%、1.7%、12%。老年中CSA患病率陡然增高,但相应的OSA的严重程度却降低。在睡眠心脏健康研究中发现,40-97岁不等的年龄人群中CAI≥1的占9%。无论设定的阈值范围如何,糖尿病患者中CSA的发病率要高于非糖尿病患者,如CAI≥4的患者中,糖尿病发病率是2.5%,而非糖尿病患者中仅为1.6%。普通人群的人口统计数据和其他相关的CSA数据尚未发现有特征性表现。
心力衰竭、左心功能不全(甚至未出现明显心力衰竭表现的)、中风患者中CSA高发病率已被广泛认可。心力衰竭的女性患者中很少有CSA,其原因有待阐明。81名男性心力衰竭患者中,不论是否有睡眠呼吸暂停症状,其中40%的人CAI≥15,符合CSA。在450名来自心力衰竭门诊,进行多导睡眠图监测的患者中占29%,在对218名来自同一诊所患者的连续性前瞻研究中发现占21%。与患有OSA的心力衰竭患者相比,有CSA的患者多为男性、年龄更大、BMI较低、肺毛细血管楔压更高。对于没有心力衰竭的人群中CSA患病的危险因素所知甚少,而且关于CSA在其他心血管疾病中患病率和发病特征的数据也非常少。
2、临床表现
已发表的有关CSA的报道研究非常少。心力衰竭患者的CSA可能有阵发性夜间呼吸困难、频繁的夜间觉醒症状。CSA可以表现出典型的CSR特征。然而打鼾、白天嗜睡、肥胖等症状不如OSA患者常见。与没有CSA/CSR的心力衰竭患者相比,有CSA/CSR的心力衰竭患者年龄更大(＞60岁)、多为男性、易发房颤、动脉二氧化碳分压低(小于等于38mmHg)、对CO2的敏感性增高、清醒及运动时易出现心力衰竭患者的渐低/渐高呼吸节律,预示同时存在CSA并且预后不佳。心力衰竭的患者并且有多于1个上述特征时,需要考虑CSA/CSR的诊断,应详细的询问睡眠病史。如果疑为睡眠呼吸暂停(频繁觉醒、有可证实的呼吸暂停或阵发性夜间呼吸困难),需要考虑诊断性多导睡眠监测。
3、发病的机制和相关心血管危险性
与无证据的左室功能不全但是不合并CSA患者相比,无症状左室功能不全但合并CSA者更容易发生心电不稳定事件。心力衰竭患者中,高水平的静息交感冲动能增加中枢性呼吸暂停的发生,与无CSA的心力衰竭患者相比,合并CSA的心力衰竭患者清醒时血清、尿中去甲肾上腺素水平更高,肌肉交感神经冲动发放更频繁。然而有CSA的心力衰竭患者中交感冲动增高可能只是严重心力衰竭的后果而不是CSA的直接影响。CSA中炎症和其他发病机制目前尚不清楚,与OSA相比,低氧血症通常更严重。阐明这些机制相当困难,因为多种并发症和药物都可能影响心力衰竭患者的检测。
4、心力衰竭患者的中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）
尽管OSA被认为是引起心血管疾病的独立危险因素,但是心血管疾病中更频繁的出现CSA。尽管在健康人群中也会出现CSA,尤其是海拔高的地区,但CSA/CSR具有特征性即由于二氧化碳分压水平低于呼吸暂停阈值而出现潮氏呼吸。心力衰竭或中风患者的二氧化碳分压低于阈值而出现呼吸节律增加或过度通气,可抑制中枢神经系统引起呼吸肌兴奋的反应性,这样导致中枢性呼吸暂停发生。CSA整体发病机制非常复杂,包括化学感受器反射、肺充血、心脏充盈压力增加以及循环时间延长等。
CSA是否是心力衰竭的附带现象或其本身能促进心力衰竭危险性增加和进展尚不清楚。来自Lanfranchi以及同事的研究结果提出此类患者的基本特征,包括纽约心脏协会的心脏分级标准、左心射血分数、活动能力(由代谢锻炼测试确定)、心力衰竭中死亡的预示因子。左房大小和AHI是预测死亡的两个最有效的预测因素。一般说来死亡者的AHI比生存者高2倍。尤其是AHI＞30的其预后非常差,特别是存在左房扩大的患者。心脏结构异常导致对夜间反复呼吸暂停的耐受性更低。其他研究也提示心力衰竭患者中的高死亡率和心脏移植率与中枢性呼吸暂停事件的频率成比例,除CSA外还有其他预测生存率的变量包括收缩压降低、严重右室功能障碍。OSA和CSA也同时存在于心力衰竭患者中。12名原发性OSA合并心力衰竭患者在睡眠开始后,肺-耳循环时间增加、二氧化碳分压降低、单个晚上睡眠过程中OSA向CSA转变。类似的在一个月内从OSA为主向以CSA为主进展,伴随有夜间二氧化碳分压降低和外周呼吸循环周期延长。
5、中枢性睡眠呼吸暂停的治疗措施
因为尚无对心力衰竭患者的CSA治疗进行随机对照试验,所以尚未确定住院治疗方式或能够降低病死率的有益治疗方式,而且CSA是否应该治疗、最佳治疗方式也无统一意见。然而有效控制心力衰竭能明显改善CSA。血管紧张素转化酶抑制剂能降低AHI并减少轻中度心力衰竭患者夜间血氧减程度。利尿剂能减少心脏充盈压,也能缓解一些严重CSA症状,但是在某些患者中,利尿剂产生的代谢性碱中毒通过降低外周二氧化碳分压和可以引发呼吸暂停,二氧化碳分压阈值之间的差值而促进CSA发生。β肾上腺能受体拮抗剂能降低交感神经兴奋,调节心力衰竭患者通气反应,也能降低合并CSA心力衰竭患者的AHI,然而在这种情况下,对于心力衰竭患者增加β2受体拮抗剂的使用,似乎并不能改变CSA的患病率,假如尽管加强心力衰竭的治疗但是仍旧持续存在CSA,则应考虑采用其他干预措施。
夜间吸氧能消除呼吸暂停相关的缺氧,能减轻CSA,在从一夜到一个月的时间内降低夜间去甲肾上腺素水平,并增加分级运动试验中最大氧摄取量。然而超过一个月后吸氧对心功能或生活质量则没有多大影响,长期吸氧对心血管终点事件的影响尚未统计。
在持续5天的实验中,茶碱能降低CSA的严重程度,而对心脏射血功能、生活质量或临床变量没有影响,这种增强收缩能力、致心律失常的潜在副作用限制了其在进展性心力衰竭病人中的长期使用。在最近的一项安慰剂对照双盲交叉随机实验中,在睡觉前给予单一剂量的乙酰唑胺能缓解CSA,并减轻相关的白天嗜睡症状,然而现在尚无证据支持长期使用乙酰唑胺可用来控制CSA。
在1天到3个月持续进行的随机实验中,对心力衰竭患者使用几种形式的无创正压通气装置包括CPAP、双相和匹配伺服通气设备,都能减轻CSA,CSA患者短期使用CPAP能减少室性心律失常发生的频率。随机实验结果表明,夜间运用CPAP持续3个月能增加左室射血分数,减少二尖瓣反流,夜尿次数和白天血浆去甲肾上腺素水平,改善生活质量。29名参与CPAP随机试验的心力衰竭并CSA患者中,尽管治疗目的的分析结果并没有显示CPAP治疗的显著益处,但能适应CPAP的5年内病死率及心脏移植几率都较低。另一项随机对照前瞻性研究中,作者比较了心力衰竭并CSR患者使用有效的匹配伺服通气和无治疗效果的伺服通气装置1个月的效果,其中21名患者完成了试验,尽管第二终点事件—–血浆脑钠肽(P＝0.001)、尿中儿茶酚胺(P＝0.018)、尿中去甲肾上腺素没有显著降低(P＝0.19),但积极治疗能降低主要终点事件—–白天嗜睡症状(P＝0.014)。
包括258名心力衰竭并CSA患者的多中心随机试验(加拿大对心力衰竭和中枢性呼吸暂停患者的正压通气试验〔CANPAP〕),结果显示运用CPAP能减少夜间氧减饱和程度,适度显著改善射血分数。然而有关CANPAP最初研究结果显示CPAP治疗可能会引起一些早期影响：由于过早地去除了未行心脏移植的存活者(终点指标),因而结果更有利于对照组,平均2年的随访之后,兼顾病死率和心脏移植例数,作为主要预后指标,治疗组和对照组相同。CPAP治疗对住院率也没有影响,遗憾的是,尽管两组中都只有15%的人退出研究,然而由于用于治疗心力衰竭的药物和器械不断被列入标准的临床实践,每年事件发生率显著降低,导致此项研究的效果显著降低。上述有关CANPAP治疗早期终点指标的观点及CPAP在心力衰竭并CSA患者中的治疗效果仍有疑问。
CANPAP研究的潜在影响是近来提出的相关有益讨论,其中依从性和有效性是最主要的内容。1年之内每晚使用CPAP3.6小时则能使AHI下降50%,表明只能部分降低“呼吸暂停负担”。更好的适应、更有效的治疗CSA可以改善存活率。许多时候CPAP应该被常规纳入CSA心力衰竭患者的标准治疗,而且CANPAP研究结果不应推广运用到合并心力衰竭OSA患者中,这类患者使用CPAP后能得到更好的控制。
先前已经谈论过对CSA包括心力衰竭的患者实施心房超速起搏的效果有限。一些数据支持心脏再同步治疗CRT,在小范围的非随机试验中,在平均左室射血分数为24%的左束支传导阻滞的CSA患者中,CRT能将AHI从19.2降低到4.6,并能降低氧减饱和指数,减少呼吸暂停-低通气时间,改善心脏射血量约25%。在另一个报道中,已经进行CRT的患者,如果不连续起搏可使CSA在1天内加重,其后一个晚上立即恢复CRT,CSA则显著改善。CSA引起的二尖瓣反流变化与CRT引起的一样。需要进一步研究确定这些早期结果以确定CRT可能改善CSA的机制,并确定心力衰竭CSA患者是否能从CRT中获益。
总之,尽管CSA与心力衰竭患者病死率增加有关,其导致心力衰竭患者发病率和病死率增加的机制还需要进一步确定。许多对CSA治疗的研究中尚无一个同时涉及有效性和依从性的,也缺少能改善生存率的有效治疗方式.
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